¿Cuál es el vínculo entre la formación de memoria y las proteínas?

Dado que formar un recuerdo de cualquier estímulo / evento externo implica

  • proteínas para detectar el medio ambiente (p. ej., transductores sensoriales que se sientan en las superficies celulares del ojo, oído, piel, nariz, etc.)
  • proteínas para comunicar el estímulo dentro del organismo (p. ej., receptores de la superficie celular que permiten la entrada selectiva de iones / moléculas, canales iónicos, bombas, señalización de elementos en cascada dentro de las células, etc.) donde esta comunicación puede ser para iniciar instantáneamente una respuesta refleja y / o despachar el información de estímulo a un sistema nervioso central (si está presente)
  • proteínas para recordar potencialmente el estímulo / evento

respondiendo a una parte específica de la pregunta anterior

¿Cuál es el papel de las proteínas en el mecanismo molecular de la formación de la memoria, particularmente en el estado de salvar un evento ?

En organismos que van desde babosas marinas, moscas de la fruta, ratones y humanos, parece haber un mecanismo molecular común de formación de memoria, aunque existen diferencias en detalle. [14], [15], [17]

  • La memoria a corto plazo que dura minutos implica modificaciones (cambios covalentes) a las proteínas existentes en una célula nerviosa [1], [2], [7]
  • La memoria a largo plazo que dura días o meses implica la producción de proteínas [1], [2], [7]
  • El equivalente biológico de almacenar persistentemente un “bit” aún no se conoce. Hasta la fecha se han propuesto tres candidatos potenciales. Los tres involucran proteínas. Una de las preguntas abiertas clave con las proteínas involucradas en el mantenimiento del estado persistente es, cómo se mantiene el estado a través del recambio de proteínas, dado que la mayoría de las proteínas se degradan en pocos días (las células tienen maquinaria interna para descomponer las proteínas una vez que están dañadas o degradadas). [3]
  • Dos de los mecanismos propuestos para el mantenimiento del estado persistente por las proteínas ocurren dentro de la célula. Las proteínas sirven como un interruptor binario estable que se puede activar / desactivar. En uno de estos mecanismos de mantenimiento de estado persistente, el “estado activado” se puede mantener incluso cuando las proteínas individuales que componen el interruptor se pueden reemplazar con nuevas proteínas. En el otro mecanismo propuesto de mantenimiento de estado persistente, la proteína “en estado” puede propagar su estado activando copias cercanas de la misma proteína en un “estado activado”. Curiosamente, este mecanismo de autoperpetuación de un estado de mantenimiento de proteínas al activar otras copias de proteínas, se observó por primera vez en priones: proteínas mal plegadas que causan la enfermedad de las vacas locas. En el caso de la enfermedad de las vacas locas, este mecanismo causa daño, pero en otras formas de vida se han observado casos de proteínas autoperpetuantes que no son dañinas y cumplen una función útil. Figura 3,5,7 [1], [2], [4], [5], [6], [7], [11], [13], [18], [23]
  • El tercer mecanismo propuesto para el mantenimiento del estado persistente es una hipótesis reciente que requiere una validación experimental adicional, e implica guardar el estado fuera de una célula nerviosa, casi congelando el estado de la célula en un “estado activado” (como el estado de mantenimiento de los agujeros de tarjetas perforadas). Este mecanismo no sufre tanto del problema de degradación de proteínas dentro de la célula para los dos mecanismos descritos anteriormente donde patrullan las “máquinas de descomposición de proteínas”. Figura 4 [3]

Ejemplo de formación de memoria en el circuito neuronal simple de una babosa de mar

  • Cuando una babosa de mar se estimula con un toque suave en la parte del cuerpo A, se contrae ligeramente la parte del cuerpo C. Cuando recibe una descarga eléctrica en la parte del cuerpo B, se contrae drásticamente (se contrae) la parte del cuerpo C. Si luego estimulamos la parte del cuerpo A después de unos minutos con un toque suave como lo hicimos antes, contraerá drásticamente la parte del cuerpo C. Por lo tanto, el recuerdo del shock en la parte del cuerpo B hace que el animal responda de manera diferente a cuando el choque no lo sensibilizó. Figura 1 [1], [2], [7], [20], [21], [22]
  • Un solo golpe en la parte B del cuerpo, sensibiliza al animal con un toque suave en la parte A del cuerpo, durante minutos, es decir, contrae drásticamente la parte C del cuerpo. Después de unos minutos se pierde la memoria. Sin embargo, si golpeamos al animal de 4 a 5 veces en la parte B del cuerpo, el animal contraerá drásticamente la parte C del cuerpo para darle un toque suave a la parte A del cuerpo, incluso después de días. Entonces, el animal exhibe dos formas de memoria: memoria corta que dura minutos y memoria a largo plazo que dura días. [1], [2], [7]
  • El circuito neuronal de este animal se puede ver como una red multicapa. La capa sensorial de entrada está conectada a una capa motora de salida que controla la contracción de la parte del cuerpo, etc. Entre estas dos capas hay capas ocultas que conectan la capa de entrada y la de salida. Figura 1 [1], [2], [7]
  • El cableado preciso del circuito neural es el mismo en todas las babosas marinas de la misma especie, pero la fuerza de conexión entre las células se modifica por la experiencia. La memoria del pasado se captura en señales / fuerzas de conexión. En el caso de la memoria a corto plazo, la fuerza de conexión entre las células nerviosas aumenta al aumentar la fuerza de la señal de comunicación, es decir, la neurona emite más moléculas de señalización, lo que hace que la neurona de salida inicie la contracción de la parte del cuerpo C. Esta emisión de más moléculas de señalización es posible debido al cambio transitorio de proteínas. Figura 2 [1], [7]
  • En el caso de la memoria a largo plazo, la fuerza de la comunicación aumenta al aumentar la conectividad entre las células nerviosas, es decir, las conexiones físicas o el cableado se incrementa entre las células nerviosas. El aumento de la conexión física implica el uso de proteínas para hacer andamios que hacen que una célula nerviosa sobresalga y forme más contactos con la neurona motora de salida. Dado que la producción de proteínas (transcripción) involucra el núcleo, un problema que debe resolverse es qué conexión de la célula nerviosa necesita fortalecerse (una célula nerviosa puede estar conectada a múltiples células). Esto requiere un medio para etiquetar el punto donde una célula nerviosa se conecta a una célula particular para que la fuerza de conexión se pueda mejorar en ese punto. Dos de los interruptores moleculares estables propuestos son candidatos para mantener este marcado incluso después de que termina un estímulo para que la producción de proteínas (traducción) pueda ocurrir en ese lugar preciso y aumentar la conexión con la neurona motora de salida. Figura 2 [1], [2], [4], [5], [6], [7], [10], [11], [13], [16], [18], [19]
  • Otra pregunta que surge para el almacenamiento de memoria a largo plazo es, ¿cómo se puede mantener permanentemente la fuerza de la conexión? Las proteínas de andamiaje que aumentan la conectividad física están sujetas a degradación. Uno de los mecanismos propuestos para el mantenimiento del estado persistente es el prión como proteínas autoperpetuantes que continúan manteniendo el estado mucho después de que termina el estímulo. Se ha descubierto que estas proteínas desempeñan un papel en la regulación de la creación de proteínas de andamiaje, por lo que pueden ayudar a mantener la fuerza de conexión para la memoria a largo plazo. El otro mecanismo propuesto para el mantenimiento del estado persistente implica reemplazar las proteínas individuales de un interruptor de múltiples proteínas preservando el estado del interruptor a través del recambio normal de proteínas. Este interruptor persistente desempeña un papel en la regulación de la creación de proteínas de andamiaje similares al interruptor de proteína similar al prión. Figura 3,6 [1], [2], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [18 ], [19], [24]
  • La Figura 1 explica cómo se recuerda transitoriamente un choque en la parte B del cuerpo en la neurona sensorial para la parte A del cuerpo, de modo que el toque suave posterior de A, desencadena una contracción de C. La Figura 2 muestra cómo los múltiples choques conducen a la producción de proteínas en la neurona sensorial para el cuerpo parte A, lo que provoca una mayor conectividad física o un cambio de estado permanente en las conexiones entre el nervio sensorial de A y el nervio de salida de C. Figura 1,2,6 [1], [2], [7], [20], [21] [22]

Figuras


Figura 1. Una parte del circuito neural de una babosa marina para ilustrar la formación de la memoria. Las neuronas de entrada incrustadas en la cola (pequeña neurona naranja a la izquierda) se comunican con una neurona de “capa oculta” etiquetada con 5 HT. Esta neurona se conecta a otra neurona de entrada (neurona sensorial marcada a la derecha) y también a una neurona motora (rosa) por encima de la branquia. Cuando el animal recibe un choque en la cola, la señal de estímulo se comunica a la neurona motora, lo que provoca la contracción de las branquias. Además de que la neurona motora recibe una señal, la neurona sensorial también recibe la señal de la neurona 5HT. Esta señal provoca modificaciones covalentes de proteínas en la neurona sensorial. Entonces, si el animal recibe un ligero toque en el sifón, la señal se amplifica debido a las modificaciones covalentes que persisten en la neurona sensorial del choque y esto provoca que la neurona motora inicie una contracción drástica de las branquias. Si se administran múltiples descargas a la cola, las señales de las neuronas 5HT causan la producción de proteínas en la neurona sensorial que inicia el crecimiento de conexiones adicionales a la neurona motora. Este crecimiento es un cambio de estado o memoria persistente. Entonces, incluso un ligero toque al sifón después de unos días aún iniciará una página drástica de extracción de branquias en nobelprize.org [Acceso abierto]


Figura 2. La neurona sensorial en la figura 1 (arriba a la derecha en la figura 1) se muestra ampliada. La conexión desde la cola se muestra reducida a la izquierda. Esta imagen ilustra el mecanismo molecular de la memoria a corto y largo plazo. El choque único a la cola inicia una cascada de señalización en la célula que a su vez provoca modificaciones covalentes en las proteínas que sirven como un interruptor transitorio. Cuando la cola se toca ligeramente minutos después de la descarga, los estados transitorios del interruptor aún persisten y causan una señal amplificada a la neurona motora (en la parte inferior de la figura) y hace que la branquia se contraiga drásticamente. Cuando se administran múltiples choques de cola, la cascada de señalización dentro de la célula hace que se modifique de forma covalente suficiente cantidad de proteínas y algunas de ellas migran al núcleo e inician la transcripción de proteínas, lo que posteriormente conduce a la producción de proteínas cerca del contacto con la neurona motora. Esto a su vez hace que se ensamblen más proteínas de andamiaje allí y hagan más conexiones con la neurona motora que sirve como memoria permanente.
Página en nobelprize.org [Acceso abierto]

Figura 3. Modelo que muestra cómo el interruptor CaMKII permanece “encendido” a pesar del recambio de proteínas.
Una holoenzima CaMKII (izquierda, que se muestra aquí con solo 4 de sus 12 subunidades) en el citoplasma de una célula generalmente no está fosforilada (indicada por los círculos abiertos), porque el nivel de actividad de fosfatasa es alto. Durante la inducción de potenciación a largo plazo, la concentración de iones de calcio (Ca2 +) aumenta, lo que lleva a la activación y autofosforilación de CaMKII (denotado por la letra P). Algunas de estas moléculas se reubican en la densidad postsináptica (área sombreada a la derecha) donde la actividad de fosfatasa es muy baja; Esto significa que la autofosforilación (ver texto principal) puede mantener CaMKII completamente fosforilada. En el intercambio de subunidades observado por Stratton, Lee et al., Una subunidad fosforilada puede ser reemplazada por una no fosforilada, que luego es autofosforilada por sus subunidades vecinas, devolviendo la holoenzima a su estado ‘on’ totalmente fosforilado.
Recuerdos refrescantes [Acceso abierto]

Figura 4. La estructura de la PNN. El hialuronano, secretado por la HA sintasa (HAS) unida a la membrana, se une a los miembros de la familia lectican (agrecano, brevican, versican y neurocan) y se reticula mediante proteínas de enlace y tenascina-R para formar agregados supramoleculares en la superficie de neuronas Reproducido de la ref. 80 con permiso de John Wiley & Sons, Inc. CS-GAG, sulfato de condroitina – glicosaminoglicanos. Los recuerdos a muy largo plazo pueden almacenarse en el patrón de agujeros en la red perineuronal [Acceso abierto]

Figura 5. La Figura muestra ejemplos de cómo la proteína priónica podría participar en la adhesión celular de la proteína Prión en la encrucijada de la fisiología y la enfermedad, Trends Neuroscience 2012 [Acceso abierto]

Figura 6. Liberación transitoria. La actividad sináptica en las espinas dendríticas desencadena la liberación de ARNm de β-actina a partir de gránulos y la síntesis localizada de actina, lo que permite la remodelación del citoesqueleto durante la plasticidad ARNm, vivo y desenmascarado , Science, enero de 2014
  

Figura 7. Arquitectura de CaMKII. (A) La arquitectura de una holoenzima CaMKII dodecamérica. La holoenzima inactiva se muestra como una configuración más compacta. Tras la activación por Ca2 + / CaM, o la fosforilación de Thr 286 en el segmento regulador (círculos morados), los dominios de quinasa se extienden desde el ensamblaje del cubo. (B) Los dominios de una subunidad CaMKII. (C) Control de fosforilación en CaMKII. El elemento R1 del segmento regulador conduce a un elemento helicoidal R2 que bloquea el canal de unión al sustrato del dominio quinasa en forma inactiva. El elemento R3 contiene el motivo de reconocimiento de calmodulina, y tras la unión de CaM, CaMKII se autofosforila a Thr 286 en el elemento R1. Después de que CaM se disocia, Thr 305 y 306 se fosforilan si Thr 286 ya está fosforilado. El intercambio de subunidades activadas por activación entre holoenzimas CaMKII facilita la propagación de la actividad de la quinasa, eLIFE, enero de 2014 [Acceso abierto]


Referencias

  1. La biología molecular del almacenamiento de memoria: un diálogo entre genes y sinapsis, Science 2001 [Acceso abierto]
  2. La persistencia de la memoria a largo plazo: un enfoque molecular para los cambios autosuficientes en el crecimiento sináptico inducido por el aprendizaje, Neuron 2004 [Acceso abierto]
  3. Los recuerdos a muy largo plazo pueden almacenarse en el patrón de agujeros en la red perineuronal, PNAS 2013 [Acceso abierto]
  4. Recuerdos refrescantes, eLIFE 2014 [Acceso abierto]
  5. Las proteínas priónicas como moléculas de memoria: una hipótesis, Neuroscience 1998 [Acceso abierto]
  6. Página sobre Aplysia CPEB puede formar multímeros similares a priones en neuronas sensoriales que contribuyen a la facilitación a largo plazo, Cell 2010 [Acceso abierto]
  7. La biología molecular de la memoria: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 y CPEB, Molecular brain 2012 [Acceso abierto]
  8. Base estructural de la potenciación a largo plazo en espinas dendríticas simples, Nature 2004 [Acceso abierto]
  9. Capturando el engrama: estrategias para examinar el rastro de la memoria, Molecular brain 2012 [Acceso abierto]
  10. Dogma central descentralizado: nuevas perspectivas sobre la función del ARN y la traducción local en neuronas, Neuron 2013 [Acceso abierto]
  11. Papel del complejo receptor de CaMKII / NMDA en el mantenimiento de la fuerza sináptica, Journal of Neuroscience 2011 [Acceso abierto]
  12. CREB y selección neuronal para trazas de memoria, Fronteras en circuitos neuronales, 2013 [Acceso abierto]
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  14. Experimente la plasticidad sináptica estructural dependiente en el cerebro de los mamíferos, Neuroscience 2009 [Acceso abierto]
  15. Mecanismos moleculares del aprendizaje del miedo y la memoria, Cell 2011 [Acceso abierto]
  16. Síntesis de proteínas dendríticas, plasticidad sináptica y memoria, Cell 2006 [Acceso abierto]
  17. Making Memories Matter, Frontiers in integrative neuroscience 2012 [Acceso abierto]
  18. Proteína priónica en la encrucijada de la fisiología y la enfermedad, Trends Neuroscience 2012 [Acceso abierto]
  19. ARNm, Live and Unmasked, Science, enero de 2014 [Requiere suscripción]
  20. Reflejo y sensibilización de las branquias de Aplysia: video clip de la conferencia de Eric R. Kandel [Acceso abierto]
  21. Actividad molecular en la memoria a largo plazo de Aplysia – video clip de la conferencia de Eric R. Kandel [Acceso abierto]
  22. HHMI Holiday Lectures on Science, video clip de la conferencia de Eric R. Kandel [Acceso abierto]
  23. El intercambio de subunidades activadas por activación entre holoenzimas CaMKII facilita la propagación de la actividad de la quinasa, eLIFE, enero de 2014 [Acceso abierto]
  24. CaMKII neuronal actúa como una quinasa estructural, biología comunicativa e integradora 2009 [Acceso abierto]

Debe leer sobre AMPAR, NMDAR y GPCR, por nombrar algunos. Todas son proteínas. Todos los receptores son proteínas. Regulan hacia arriba y hacia abajo como locos en respuesta a los cambios en las concentraciones químicas. También debe leer sobre la fisiología de la sinapsis como concepto.